亚搏体育官网

您好,欢迎光临亚搏体育官网![ 新会员注册 ]  [ 登陆 ]
当前位置首页 > 新闻动态 > 新闻中心

研究院报道木犀草素抗肝癌药理机制


作者:tjab 时间:2020-7-21


    肝细胞肝癌是药物难治性恶性肿瘤之一,发病隐匿、进展快且预后差,药物治疗易出现耐药及复发转移。抗肿瘤药物可以通过抑制肿瘤细胞感知生存信号,增强DNA损伤负荷来诱导肿瘤细胞凋亡,而肿瘤细胞可以通过稳定基因组减少DNA损伤来对抗药物的作用,产生耐药性并获得恶性演进的能力。增加DNA损伤积累可有效地促进肿瘤细胞凋亡,增效细胞毒或靶向药的疗效。联合研究院与南开大学药学院的科研人员近日在肿瘤学1区刊物J EXP CLIN CANC RES发表了题为“Knockdown of THOC1 reduces the proliferation of hepatocellular carcinoma and increases the sensitivity to cisplatin”的文章,阐释了天然分子木犀草素靶向THOC1,促进DNA损伤相关R-Loops形成,增加肿瘤细胞基因组不稳定性和DNA损伤积累并增效抗肿瘤药物的分子机制,为开发新型抗肝癌药物提供了新的思路。
    肿瘤细胞在一定药物或微环境胁迫下会出现基因组不稳定和DNA损伤,DNA损伤积累将诱导细胞凋亡。R-Loops是一种转录过程中出现的DNA与RNA杂合双链形成的现象,是导致基因组不稳定的原因之一,与DNA损伤有密切关联性,在肝细胞癌中较为常见。影响R-Loops的因子多为RNA结合蛋白或共转录复合体,其中THOC1是一种重要的R-Loops抑制蛋白,课题组观察了THOC1在肝细胞肝癌的临床病理学特征,发现其高表达预示患者生存期短、肿瘤生长快且易于复发。通过细胞功能水平研究表明THOC1可维持肿瘤细胞基因组稳定性,进而促进肿瘤细胞的快速增殖,高表达的THOC1可以抑制肿瘤细胞核内R-Loops形成,DNA损伤减少;当下调时相应的R-Loops显著增加并积累DNA损伤,细胞易于发生凋亡,下调THOC1可以增效铂药为代表的药物抗肿瘤作用。
    在此基础上,课题组基于研究院药物虚拟筛选平台和高通量筛选平台,发现天然分子木犀草素可以抑制THOC1与RNA的结合,赋予转录中RNA结合DNA的能力,增加R-Loops的形成。药理研究显示,木犀草素可以通过R-Loops增加来破坏基因组稳定性,显著增加肿瘤细胞内DNA损伤的积累,抑制肿瘤细胞的增殖速度并诱导大量肿瘤细胞凋亡。在小鼠模型中,利用铂药增加肿瘤DNA损伤的同时,联用木犀草素促进R-Loops的形成,可以增强DNA损伤细胞的死亡,产生协同抗肿瘤作用。该研究初步阐释抑制THOC1/R-Loops具有潜在的靶点成药性,为新型抗肿瘤药物的开发提供了思路,同时也提示了木犀草素及其衍生物的潜在新药开发价值。
    联合研究院与南开药学院联合培养博士生蔡世娇为本文第一作者,杨诚教授、孙涛教授、刘慧娟研究员等为共同通讯作者。